Mechanismen und Therapie der Mitochondrialen optischenNeuropathien

NEWCASTLE – Prog Retin Eye Res – Die Lebersche hereditäre Optikusneuropathie (LHON) ist in der Gesamtbevölkerung neben der Autosomal Dominanten Optischen Atrophie (ADOA) die häufigste Form einer erblichen optischen Neuropathie. Die Ursachen beider Störungen sind pathologisch auffallend ähnlich und zeichnen sich durch die selektive Degeneration retinaler Ganglienzellen (RGZ) und eine frühe Beteiligung des papillomakulären Bündels aus. Drei Punktmutationen mitochondrialer DNA (mtDNA); m.3460G>A, m.11778G>A und m.14484T>C erklären zusammen über 90% der LHON-Fälle und bei ADOA weist die Mehrheit der betroffenen Familien Mutationen des OPA1 Gens auf, welches ein Protein der inneren mitochondrialen Membran codiert. In Vitro- und in Vivo-Studien haben gestörte Funktionen der Mitochondrien und einen prädominanten Defekt des Komplex I in der Atmungskette als Ursache für die Sehnerv-Degeneration bei LHON und ADOA ausgemacht. Jedoch ist der Auslöser für die Degeneration der RG Zellen wesentlich komplexer als eine einfache bioenergetische Krise. Andere wichtige  Krankheitsmechanismen konnten identifiziert werden, die im Zusammenhang stehen mit den mitochondrialen Netzwerk-Dynamiken, mit mtDNA-Wartung, axonalem Transport und der Beteiligung des Zytoskeletts bei der Aufrechterhaltung eines differentialen Mitochondriengradienten an Bereichen wie die der Lamina cribrosa. Die nachgeschalteten Folgen dieser mitochondrialen Störungen sind wahrscheinlich durch das lokale zelluläre Milieu beeinflusst worden. Die  Verwundbarkeit der RGZs bei LHON und ADOA könnte nicht nur von gewebespezifischen, genetisch bestimmten biologischen Faktoren stammen, sondern auch von einer erhöhten Anfälligkeit für exogene Einflüsse wie Belichtung, Rauchen und pharmakologische Wirkstoffe mit vermeintlich mitochondrial toxischer Wirkung. Unser Konzept für die Darstellung der heriditären mitochondrialen optischen Neuropathien ist während der letzten Dekade durch Patienten mit LHON und ADOA weiterentwickelt worden, die ein wesentlich breiteres Phänotypen-Spektrum als die reine Beteiligung des Sehnervs zeigen. Interessanterweise sind diese Phänotypen manchmal klinisch nicht von anderen neurodegenerativen Störungen wie der Charcot-Marie-Tooth-Krankheit, der hereditären spastischen Paraplegie und der Multiple Sklerose unterscheidbar, bei denen die mitochondriale Dysfunktion ebenfalls ein wichtiger pathophysiologischer Faktor ist. Eine Anzahl von Vertebraten- und Evertebraten-Krankheitsmodellen wurde kürzlich verwendet um den Mangel an menschlichem Gewebe zu umgehen. Diese haben bereits beträchtliche Einblicke durch direkte Versuche an RGZs ermöglicht. Das ultimative Ziel ist die Umsetzung dieser Fortschritte der Forschung in die klinische Praxis und es werden zurzeit neue Behandlungsstrategien erkundet, welche die visuelle Prognose für Patienten mit mitochondrialen optischen Neuropathien verbessern soll.

Autoren: Yu-Wai-Man P, Griffiths PG, Chinnery PF,
Korrespondenz: Mitochondrial Research Group, Institute for Ageing and Health, The Medical School, Newcastle University, UK;
Department of Ophthalmology, Royal Victoria Infirmary, Newcastle upon Tyne, UK; Institute of Human Genetics, Newcastle University, Newcastle upon Tyne NE1 3BZ, UK.
Studie: Mitochondrial optic neuropathies – Disease mechanisms and therapeutic strategies,
Quelle: Prog Retin Eye Res. 2010 Nov 26,
Web: http://www.sciencedirect.com/science?_ob=ArticleURL&_udi=B6TBT-51JPWYX-1&_user=10&_coverDate=03%2F31%2F2011&_rdoc=1&_fmt=high&_orig=browse&_origin=browse&_zone=rslt_list_item&_srch=doc-info
%28%23toc%235151%232011%23999699997%232899785%23FLA%23display%23Volume%29&_cdi=5151&_sort=d&_docanchor=&_ct=4&_acct=C000050221&_version=1&_url-Version=0&_userid=10&md5=faaadef022eb9d0f47633a3d8d0a26b9&searchtype=a