Fondements et progrès des thérapies ciblant l’antigène membranaire spécifique de la prostate

PROSTATE CANCER Bellinzone – L’antigène membranaire spécifique de la prostate (PSMA) a été découvert en 1987 et est devenu depuis lors une cible importante dans le traitement pharmacologique du carcinome de la prostate (PCa). L’expression du PSMA dans les cellules cancéreuses est environ 100 à 1000 fois plus élevée que dans l’épithélium normal de la prostate. L’objectif principal de l’étude présentée ci-dessous, qui a été prépubliée électroniquement en décembre 2023 dans la revue spécialisée EUROPEAN UROLOGY, était d’expliquer les principaux concepts du traitement ciblant le PSMA et d’illustrer son développement clinique. Pour ce faire, les auteurs, réunis autour de Matteo Corpetti de l’Institute of Oncology Research de Bellinzone, ont effectué une recherche bibliographique sur Pubmed. Parmi les principales thérapies ciblant le PSMA, on trouve la radioligandothérapie, dans laquelle un anticorps PSMA est couplé à un radioligand, par exemple le lutécium-177 ou l’actinium-225. Cela permet d’appliquer une dose de radiation élevée et ciblée, qui provoque à son tour des dommages dans l’ADN des cellules tumorales. Les conjugués anticorps-médicament (ADC) constituent un autre groupe pharmacologique utilisant le PSMA comme structure cible. Dans ce cas, le principe actif pénètre dans la cellule via le récepteur PSMA. Jusqu’à présent, trois études ont été menées sur l’utilisation des ADC dans le traitement du PCa, mais elles ont déjà été interrompues en raison de résultats modestes. De même, les thérapies à base de cellules CAR-T, telles qu’on les connaît par exemple dans le traitement des hémopathies malignes, n’ont pas encore dépassé le stade de l’étude. Dans ce cas, les cellules T humaines sont génétiquement modifiées de manière à reconnaître et à se lier à un antigène tumoral spécifique. Jusqu’à présent, une étude de phase I (NCT03089203) a pu démontrer la faisabilité et la sécurité de l’application dans le cancer de la prostate. Les anticorps BiTE (Bi-specific T-cell Engagers) représentent une très nouvelle possibilité thérapeutique. Ici, les chaînes de deux anticorps différents sont combinées de manière à ce qu’elles se lient à l’antigène tumoral souhaité ainsi qu’à la protéine transmembranaire CD3 sur les cellules T. AMG340 est l’un des plus récents PSMA-BiTE, actuellement testé dans le cadre d’une étude de phase I (NCT04740034) sur des patients atteints de PCa métastatique résistant à la castration. De manière générale, il convient de noter que le PSMA n’est pas uniquement exprimé par le tissu prostatique et que toutes les thérapies ciblant le PSMA peuvent donc indiquer des effets secondaires correspondants. Le PSMA est par exemple exprimé dans les tubules rénaux proximaux. Le rein représente notamment le principal organe limitant la dose dans le traitement par radioligand PSMA. Le degré d’expression de la PSMA à la surface des cellules cancéreuses de la prostate est déterminant pour l’élimination sélective des cellules cancéreuses. En conséquence, les développements futurs de la thérapie basée sur le PSMA viseront à augmenter l’expression du PSMA dans les cellules cancéreuses. Les connaissances actuelles ont montré que l’influence exercée sur l’épigénome par les inhibiteurs pan-HDAC augmente l’expression du PSMA. Cependant, l’utilisation des inhibiteurs HDAC est limitée en raison de leur toxicité. (fa/um)

Auteurs : Corpetti M, Müller C, Beltran H, de Bono J, Theurillat JP. Correspondance : Jean-Philippe Theurillat, Institute of Oncology Research, Università della Svizzera italiana, Lugano, Switzerland. E-mail : jean-philippe.theurillat@ior.usi.ch Étude : Prostate-Specific Membrane Antigen-Targeted Therapies for Prostate Cancer: Towards Improving Therapeutic Outcomes. Source : Eur Urol. 2023 Dec 15:S0302-2838(23)03278-5. doi: 10.1016/j.eururo.2023.11.018. Epub ahead of print. PMID: 38104015. Web : https://www.auajournals.org/doi/10.1097/JU.0000000000003766

COMMENTAIRE Les auteurs de l’Institute of Oncology Research, dont le siège est à Bellinzona, ont réussi à réaliser un très bel ouvrage de synthèse détaillé sur les thérapies actuelles et futures orientées vers le PSMA ainsi que sur les bases biologiques et physiopathologiques. Il est recommandé au lecteur intéressé de prendre connaissance de la publication originale.

Auteur : Dr Fabian Aschwanden, médecin assistant à l’hôpital cantonal de Lucerne