Genomsequenzierung identifiziert neue Genvarianten, die mit AMD assoziiert sind

MEDICAL RETINA Basel – Das Team um Ilhan E. Acar von der Roche Forschungseinheit Pharma Research & Early Development (pRED) in Basel untersuchte die Zusammenhänge zwischen häufigen, nicht häufigen und seltenen Genvarianten und fortgeschrittener altersbedingter Makuladegeneration (AMD) mit Hilfe der Ganzgenomsequenzierung. Dazu wurden die vollständigen Genomdaten von 2 123 Patienten mit fortgeschrittener AMD (Teilnehmer an klinischen Studien zu fortgeschrittener AMD) und 2 704 Kontrollpersonen (Teilnehmer an klinischen Studien zu Asthma [n = 2 518] und Alzheimer [n = 186]) gewonnen. Es wurde ein Joint Genotype Calling durchgeführt, gefolgt von einer Qualitätskontrolle des Datensatzes. Einzelvarianten-Assoziationsanalysen wurden für alle identifizierten häufigen, nicht häufigen und seltenen Varianten durchgeführt. Genbasierte Tests wurden für seltene und nicht häufige Varianten unter Verwendung des erweiterten Sequence Kernel Association Tests (SKAT-O) und drei Gruppen von Varianten – basierend auf den vermuteten Auswirkungen – durchgeführt: (1) alle Varianten, (2) Varianten mit modifizierenden Auswirkungen und (3) hoch- und mittelschwere Varianten. Um die Unabhängigkeit der identifizierten Assoziationen von bereits früher berichteten AMD- und Asthma-Loci sicherzustellen, wurden konditionale Analysen durchgeführt. Es zeigte sich, dass die zuvor identifizierten AMD-Varianten an den Loci CFH, ARMS2/HTRA1, APOE und C3 auf einem das gesamte Genom umfassenden Signifikanzniveau mit AMD assoziiert waren. Zusätzlich wurden neue Einzelvariantenassoziationen für häufige Varianten in der Nähe des PARK7-Gens und in der langen nicht-kodierenden RNA AC103876.1 sowie für eine seltene Variante in der Nähe des TENM3-Gens identifiziert. Darüber hinaus identifizierten genbasierte Assoziationsanalysen eine Belastung durch Modifikatorvarianten in acht intergenen und genübergreifenden Regionen sowie durch Varianten mit hohem und mittlerem Einfluss in den Genen C3, CFHR5, SLC16A8 und CFI. In der November-Ausgabe 2023 des Fachjournals INVESTIGATIVE OPHTHALMOLOGY & VISUAL SCIENCE veröffentlichten die Autoren die bislang grösste Studie zu AMD am gesamten Genom. Sie bestätigten bereits früher erkannte Zusammenhänge und konnten mehrere neue Assoziationen identifizieren, die es wert sind, in weiteren Folgestudien untersucht zu werden. (bs)

Autoren: Acar IE, Galesloot TE, Luhmann UFO, Fauser S, Gayán J, den Hollander AI, Nogoceke E. Korrespondenz: Everson Nogoceke, Roche Pharma Research and Early Development, Roche Innovation Center Basel, F. Hoffmann-La Roche Ltd., Grenzacherstrasse 124, 4070 Basel, Switzerland. E-Mail: everson.nogoceke@roche.com Studie: Whole Genome Sequencing Identifies Novel Common and Low-Frequency Variants Associated With Age-Related Macular Degeneration. Quelle: Invest Ophthalmol Vis Sci. 2023 Nov 1;64(14):24. doi: 10.1167/iovs.64.14.24. PMID: 37975850; PMCID: PMC10664724. Web: https://iovs.arvojournals.org/article.aspx?articleid=2793026