Gezielte Therapie beim konjunktivalen Melanom: Hemmung der MAPK and PI3K/mTOR Signalwege

TUMOR Lausanne – mechentel news – Am Department of Computational Biology der Universität Lausanne in der Schweiz untersuchte Ikram El Zaoui aus der Unit of Medical Genetics zusammen mit weiteren Kollegen aus der Schweiz, Deutschland und dem Vereinigten Königreich die Aktivität von Mitogen-aktivierter Proteinkinase (MAPK) und Phosphoinositid-3-Kinasen/mechanistic Target of Rapamycin (PI3K/mTOR) in benignen und malignen melanozytären Bindehautproliferationen. Zudem interessierte, ob spezifische Inhibitoren das Wachstum von konjunktivalen Melanomzellen (CJM) unterdrücken können. In 35 Bindehautnävi und 31 Melanomen wurde das Vorliegen einer BRAF V600E-Mutation und die Aktivierung von ERK, MEK, S6 und AKT mit Hilfe der Immunhistochemie untersucht. Drei CJM-Zelllinien wurden verwendet: CRMM1, das die BRAF V600E-Mutation trägt; CRMM2, welches die NRAS Q61L-Mutation zeigt und T1527A mit einer BRAF G466E-Mutation. WST-1-Tests wurden mit einem BRAF-Inhibitor (Vemurafenib), zwei MEK-Inhibitoren (Trametinib, Selumetinib), einem PI3K-Inhibitor (Pictilisib) und einem doppelten PI3K/mTOR-Inhibitor (Dactolisib) durchgeführt. Die Phosphorylierung von ERK, MEK und S6 wurde mit Western Blots und Apoptose mit geteilter Caspase-3-Immunfärbung getestet. Eine BRAF V600E-Mutation wurde in 42,6% der Nävi und in 35,5% der CJM nachgewiesen. MEK- und ERK-Aktivierung lagen bei CJM höher und traten bei 62,9% bzw. 45,7% der Nävi und 90,3% bzw. 96,8% der CJM auf. Es zeigte sich auch ein signifikanter Anstieg der S6-Aktivierung bei CJM (90,3%) im Vergleich zu den Nävi (20%). CRMM1 reagierte empfindlich auf Trametinib und die PI3K-Hemmer, jedoch nur geringfügig auf Vemurafenib. CRMM2 war mässig empfindlich gegenüber Pictilisib, während T1527A gegenüber allen getesteten Arzneimitteln resistent war. Die Autoren kommen in der Juni-Ausgabe 2019 des Fachjournals INVESTIGATIVE OPHTHALMOLOGY & VISUAL SCIENCE zu dem Ergebnis, dass die MAPK-Signalwegaktivität in CJM nicht nur als Folge der BRAF V600E-Mutation erhöht ist. Eine gezielte Therapie könne bei Patienten mit CJM nützlich sein, insbesondere bei Patienten mit aktivierenden BRAF-Mutationen, während NRAS-mutierte Melanome relativ resistent sind. (bs)

Autoren: El Zaoui I, Bucher M, Rimoldi D, Nicolas M, Kaya G, Pescini Gobert R, Bedoni N, Schalenbourg A, Sakina E, Zografos L, Leyvraz S, Riggi N, Rivolta C, Moulin AP. Korrespondenz: Alexandre P. Moulin, Jules-Gonin Eye Hospital, Lausanne University, FAA, Avenue de France 15, Lausanne 1004, Switzerland. E-Mail: Alexandre.Moulin@fa2.ch Studie: Conjunctival Melanoma Targeted Therapy: MAPK and PI3K/mTOR Pathways Inhibition. Quelle: Invest Ophthalmol Vis Sci. 2019 Jun 3;60(7):2764-2772. doi: 10.1167/iovs.18-26508. Web: https://iovs.arvojournals.org/article.aspx?articleid=2737426