Thérapie génique dans les neuropathies optiques héréditaires de Leder

GENETICS Paris – mechentel news – L’équipe menée par Céline Bouquet a conclu, dans une étude parue dans le magazine scientifique JAMA Ophthalmology en avril 2019, que l’administration intravitréenne de rAAV2/2-ND4 chez des patients avec neuropathie optique héréditaire de Leber (NOHL) était sûre et bien tolérée. La thérapie génique intravitréenne est présentée comme sûre avec des effets indésirables limités mais ses effets systémiques nécessitent d’être étudiés. Les auteurs ont voulu examiner l’association entre la réponse immunitaire et l’inflammation intraoculaire après thérapie génique oculaire avec un virus adéno-associé porteur du gène ND4 (rAAV2/2-ND4). L’étude était un essai clinique ouvert, avec dose croissante en répartition randomisée de rAAV2/2-ND4, entre le 13 Février 2014 (première visite du patient) et le 30 Mars 2017 (dernière visite à 96 semaines). Les patients âgés de plus de 15 ans diagnostiqués avec une NOHL et une acuité visuelle d’au-moins compte les doigts ont été inclus dans une des 5 cohortes. L’étude comportait 4 cohortes de 3 patients à doses croissantes ainsi qu’une cohorte d’extension de 3 patients recevant une dose de 9 × 1010 génomes viraux par œil. Les patients ont reçu des doses croissantes de rAAV2/2-ND4 (9 × 109, 3 × 1010, 9 × 1010, and 1,8 × 1011 génomes viraux par œil) avec une seule injection unilatérale. Les patients ont été suivis pendant 96 semaines après l’injection, les examens oculaires ont été régulièrement réalisés et des examens sanguins ont été faits pour des tests immunologiques. L’analyse a porté sur 15 patients (âge moyen 47,9 [17,2] ans, 13 hommes et 2 femmes) répartis en 5 cohortes. 13 patients ont présenté une inflammation intraoculaire après administration de rAAV2/2-ND4. A toutes les doses, une légère inflammation de la chambre antérieure et du vitré a été rapportée, tous les cas ont répondu au traitement. Un score maximal d’inflammation oculaire (OIS) de 9,5 a été noté chez un patient avec historique d’uvéite idiopathique. Globalement, l’OIS n’était pas corrélée à la dose virale administrée. Aucun anticorps neutralisant (NAB) de l’AAV2 n’a été détecté dans l’humeur aqueuse avant traitement. 2 patients ont été testés positifs pour la réponse immunitaire contre l’AAV2 au départ et après traitement. La réponse immunitaire humorale n’était pas associée à la dose administrée ou au statut immunitaire des patients au départ. Aucune association n’a été trouvée entre l’OIS et les titres sériques NAB. L’équipe française a conclu que l’administration intravitréenne de rAAV2/2-ND4 chez des patients avec NOHL était sûre et bien tolérée. Ils précisent que d’autres recherches sont nécessaires pour faire la lumière sur la réponse immunitaire locale au rAAV2/2-ND4 pour expliquer l’inflammation intraoculaire observée. (sk)

Auteurs : Céline Bouquet, PhD, Catherine Vignal Clermont, MD, Anne Galy, PhD et al, Correspondance : GenSight Biologics, Paris, France, bkatz@gensight-biologics.com, Etude : Immune Response and Intraocular Inflammation in Patients With Leber Hereditary Optic Neuropathy Treated With Intravitreal Injection of Recombinant Adeno-Associated Virus 2 Carrying the ND4 Gene, Source : JAMA Ophthalmol. 2019;137(4):399-406. doi:10.1001/jamaophthalmol.2018.6902, Web : https://jamanetwork.com/journals/jamaophthalmology/article-abstract/2723597