Pembrolizumab als Zweitlinientherapie beim fortgeschrittenen urothelialen Karzinom

UPPER URINARY TRACT Boston – mechentel news – Patienten mit fortgeschrittenem urothelialen Karzinom, das nach Platin-basierten Chemotherapie progredient ist, haben eine schlechte Prognose und begrenzte Therapieoptionen. Die internationale Autorengruppe um Joaquim Bellmunt vom Dana-Farber Cancer Institute in Boston, USA, führte dazu eine internationale, open-label Phase III-Studie durch. 542 Patienten mit fortgeschrittenem urothelialen Karzinom, das nach Platin-basierter Chemotherapie rezidivierte oder progredient war, wurden randomisiert entweder Pembrolizumab (einem hochselektiven, humanisierten monoklonalen IgG4κ-Isotyp-Antikörper gegen den programmed cell death-1 [PD-1] Rezeptor) in einer Dosierung von 200 mg alle 3 Wochen oder einer Chemotherapie nach Wahl des Forschers mit Paclitaxel, Docetaxel oder Vinflunin zugeordnet. Die ko-primären Endpunkte waren das Gesamtüberleben und das progressionsfreie Überleben, die für alle Patienten bestimmt wurden sowie separat für diejenigen Patienten, die einen Tumor-PD-1-Ligand (PD-L1) kombinierten positiven Score (der Prozentsatz von PD-L1-exprimierendem Tumor und infiltrierenden Immunzellen relativ zur Gesamtzahl der Tumorzellen) von 10 % oder mehr aufwiesen. Das mittlere Gesamtüberleben in der Gesamtpopulation betrug 10,3 Monate (95 % Konfidenzintervall [KI] 8,0 bis 11,8) in der Pembrolizumab-Gruppe im Vergleich zu 7,4 Monaten (95 % KI 6,1 bis 8,3) in der Chemotherapie-Gruppe (Hazard Ratio für Tod 0,73; 95 % KI 0,59 bis 0,91; p = 0,002). Das mittlere Gesamtüberleben bei Patienten, die einen Tumor-PD-L1-kombinierten positiven Score von 10 % oder mehr aufwiesen, betrug 8,0 Monate (95 % KI 5,0 bis 12,3) in der Pembrolizumab-Gruppe im Vergleich zu 5,2 Monaten (95 % KI 4,0 bis 7,4) in der Chemotherapie-Gruppe (Hazard Ratio 0,57; 95 % KI 0,37 bis 0,88; p = 0,005). Es zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen in der Dauer des progressionsfreien Überlebens in der Gesamtpopulation (Hazard Ratio für Tod oder Progression der Krankheit 0,98; 95 % KI 0,81 bis 1,19; p = 0,42) oder bei Patienten, die einen Tumor-PD-L1-kombinierten positiven Score von 10 % oder mehr aufwiesen (Hazard Ratio 0,89; 95 % KI 0,61 bis 1,28; p = 0,24). In der Pembrolizumab-Gruppe wurden weniger therapiebedingte unerwünschte Ereignisse jeder Klasse berichtet als in der Chemotherapie-Gruppe (60,9 % gegenüber 90,2 %); es gab auch weniger Ereignisse des 3., 4. oder 5. Schweregrades in der Pembrolizumab-Gruppe als in der Chemotherapie-Gruppe (15,0 % gegenüber 49,4 %). Die Autoren fassen in der März-Ausgabe 2017 des New England Journal of Medicine zusammen, dass als Zweitlinientherapie für platinrefraktäres fortgeschrittenes urotheliales Karzinom Pembrolizumab mit einem signifikant längeren Gesamtüberleben (von ungefähr 3 Monaten) und mit einer niedrigeren Rate von therapiebedingten unerwünschten Ereignissen als Chemotherapien verbunden war.(bs)

Autoren: Bellmunt J, de Wit R, Vaughn DJ, Fradet Y, Lee JL, Fong L, Vogelzang NJ, Climent MA, Petrylak DP, Choueiri TK, Necchi A, Gerritsen W, Gurney H, Quinn DI, Culine S, Sternberg CN, Mai Y, Poehlein CH, Perini RF, Bajorin DF; KEYNOTE-045 Investigators. Korrespondenz: Dr. Bellmunt at the Dana–Farber Cancer Institute, 450 Brookline Ave., Dana Bldg. 1230, Boston, MA 02215. Electronicaddress: joaquim_bellmunt@dfci.harvard.edu. Studie: Pembrolizumab as Second-Line Therapy for Advanced Urothelial Carcinoma. Quelle: N Engl J Med. 2017 Mar 16; 376(11):1015-1026. doi: 10.1056/NEJMoa1613683. Epub 2017 Feb 17. Web: http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1613683

KOMMENTAR Nivolumab, Pembrolizumab, Azetolizumab. Das sind Beispiele für Pharmaka, die unsere Therapielandschaft gerade entscheidend verändern. Allen Substanzen ist die Endung „-mab“ gemeinsam. Diese steht für monoklonaler Antikörper. Monoklonal heisst dabei, dass der Antikörper von einer Zelllinie produziert wird und nur auf eine bestimmte Proteinstruktur (dem Epitop) passt. Wenn man einen malignen Tumor mikroskopiert, fallen häufig Lymphozyten um den Tumor auf – sogenannte peritumorale Leukozyten. Natürlich fragt man sich, warum das Immunsystem auf den Tumor mit einer Infiltration reagiert, ihn aber bei unseren Patienten in der Sprechstunde dann aber doch nicht zerstört. Doch das peritumorale Zytokinprofil verhindert das effektiv. Ausserdem werden Rezeptoren vom Tumor gebildet, um die umgebenden Leukozyten stumm zu schalten. Die alleinige Präsentation von Tumorpeptiden auf der Zelloberfläche (über MHC-bzw. HLA-Moleküle) reicht dabei nicht aus. Es braucht ein „Finetuning“, um die Immunreaktion zu dirigieren, denn schlussendlich muss zwar eine Immunreaktion zustande kommen, diese darf aber nicht überschiessen. Hier kommen „Immune-Checkpoints“ ins Spiel. Zu ihnen gehört z. B. der PD-L1; die Prävalenz für PD-L1 beim Urothelkarzinom variiert dabei von 32-65 % und je nach Substanz muss eine minimale PD-L1-Expression vorhanden sein. Bei Nivolumab und Pembrolizumab liegt der Cut-Off bei 1 % (1).

1. Powles T, Smith K, Stenzl A, Bedke J. Immune Checkpoint Inhibition in Metastatic Urothelial Cancer. European urology. 2017.