Neue Erkenntnisse zu Formen der ESCS durch Dimerisierungsanalysen der Liganden-bindenden Domäne von NR2E3

MEDICAL RETINA Sion – mechentel news – NR2E3 kodiert den Photorezeptoren-spezifischen nukleären Hormonrezeptor, der in Stäbchen als Repressor Zapfen-spezifischer Genexpression und als Aktivator verschiedener Stäbchen-spezifischer Gene wirkt. Rezessive Varianten lokalisiert in der Liganden-bindenden Domäne (LBD) von NR2E3 verursachen das Blauzapfenhypersensitivitätssyndrom (enhanced short wavelength sensitive-cone syndrome, ESCS), eine retinale Degeneration, charakterisiert durch einen Überschuss an S-Zapfen und nicht-funktionsfähigen Stäbchen. Die Autoren Désirée von Alpen vom IRO-Institute for Research in Ophthalmology in Sion, Schweiz, und Kollegen analysierten die Dimerisierungseigenschaften von NR2E3 und den Effekt krankheitsauslösender LBD Missense-Varianten mittels Biolumineszenz-Resonanz-Energie-Transfer (BRET(2)) Protein-Interaktionsassays. Bei den Varianten p.A256V, p.R039G, p.R311Q und p.R334G war die Homodimerisierung nicht betroffen, bei den Varianten p.L263P, p.L336P, p.L353V, p.R385P und p.M407K war sie jedoch aufgehoben. In der Homologie-Modellierung ergaben sich durch die NR2E3 LBD Varianten strukturelle Veränderungen. NR2E3 LBD-Varianten beeinflussten nicht die Interaktion mit CRX, jedoch die mit NRL und rev-erbα/NR1D1. CRX und NRL heterodimerisierten zusammen effektiver als jedes für sich mit NR2E3. NR2E3 heterodimerisierte nicht mit TLX/NR2E1 und RXRα/NR2C1. Die Identifikation eines Patienten mit einer bisher unbekannten kombinierten Heterozygotie mit nachweisbarer Stäbchenfunktion, der einzig die p.A256V Proteinvariante exprimierte, lege eine Beziehung zwischen LBD-Varianten, die funktionale NR2E3 Dimere bilden können, und atypischen milden Formen des ESCS mit Restfunktion der Stäbchen nahe, so die Autoren in der Juni-Ausgabe 2015 des Fachjournals Human Mutation.

Autoren: von Alpen D, Tran HV, Guex N, Venturini G, Munier FL, Schorderet DF, Haider NB, Escher P. Korrespondenz: Pascal Escher, Institute for Research in Ophthalmology, Av. Grand-Champsec 64 CH-1950 Sion, Switzerland. E-Mail: pascal.escher@unil.ch. Studie: Differential dimerization of variants linked to enhanced S-cone sensitivity syndrome (ESCS) located in the NR2E3 ligand-binding domain. Quelle: Hum Mutat. 2015 Jun;36(6):599-610. doi: 10.1002/humu.22775. Web: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/humu.22775/abstract.