Défauts de réparation de l‘ADN et olaparib en cas de cancer métastatique de la rostate

Londres – mechenel news – Le cancer de la prostate est une maladie hétérogène, mais les traitements actuels ne se basent pas sur une stratification moléculaire. Les chercheurs autour de Mateo J. ont émi l‘hypothèse que les cancers de la prostate métastatiques résistants à la castration et comportant des défauts de réparation de l‘ADN pourraient répondre à l‘inhibition par olaparib de la poly(adénosine diphosphate[ADP]-ribose) polymérase (PARP). L‘équipe a donc mené un essai clinique de phase 2, dans lequel les patients atteints de cancer de la prostate métastatique résistant à la castration étaient traités par des comprimés d‘olaparib à raison de 400 mg deux fois par jour. Le critère principal de jugement était le taux de réponse, défini soit par une réponse objective selon RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), version 1.1, soit par une diminution d‘au moins 50% du taux d‘antigène spécifique de la prostate, soit encore par une diminution confirmée du nombre de cellules tumorales circulantes de 5 ou plus cellules à moins de 5 cellules par 7,5 ml de sang. Le séquençage ciblé de nouvelle génération, l‘analyse d‘exomes et de transcriptomes, ainsi que les tests d‘amplification en chaîne par polymérase ont été réalisés sur des échantillons de biopsies tumorales selon mandat. Au total, 50 patients ont été inclus ; tous avaient été traités auparavant par docétaxel, 48 (98%) avaient reçu de l‘abiratérone ou de l‘enzalutamide et 29 (58%) du cabazitaxel. Seize patients évaluables sur 49 présentaient une réponse (33%, intervalle de confiance 95%: 20-48), avec 12 patients suivant le traitement à l‘étude pendant plus de six mois. Le séquençage de nouvelle génération a identifié des délétions homozygotes, des mutations délétères ou les deux dans les gènes de réparation de l‘ADN, y compris BRCA1/2, ATM, gènes de l‘anémie de Fanconi et CHEK2 chez 16 patients évaluables sur 49 (33%). Parmi ces 16 patients, 14 (88%) répondaient à l‘olaparib, y compris tous les 7 présentant une perte de BRCA2 (4 à perte somatique biallélique, 3 à mutations germinales) et 4 sur 5 avec aberrations d‘ATM. La spécificité de la série de biomarqueurs était de 94%. L‘anémie (chez 10 patients sur 50 [20%]) et la fatigue (chez 6 [12%]) étaient les événements indésirables de grade 3 ou 4 les plus courants, c.à.d. des résultats qui correspondent à ceux des études antérieures de l‘olaparib. les scientifiques concluent dans leur étude parue dans le numéro d‘octobre du journal scientifique National English Journal of Medicine, que le traitement par l‘inhibiteur de la PARP olaparib de patients dont le cancer de la prostate ne répondait plus aux traitements usuels et qui présentaient des défauts de gènes de réparation de l‘ADN a obtenu un taux de réponse élevé. (nn)

Auteurs: Mateo J, Carreira S, Sandhu S, Miranda S, Mossop H, Perez-Lopez R, Nava Rodrigues D, Robinson D, Omlin A, Tunariu N, Boysen G, Porta N, Flohr P, Gillman A, Figueiredo I, Paulding C, Seed G, Jain S, Ralph C, Protheroe A, Hussain S, Jones R, Elliott T, McGovern U, Bianchini D, Goodall J, Zafeiriou Z, Williamson CT, Ferraldeschi R, Riisnaes R, Ebbs B, Fowler G, Roda D, Yuan W, Wu YM, Cao X, Brough R, Pemberton H, A‘Hern R, Swain A, Kunju LP, Eeles R, Attard G, Lord CJ, Ashworth A, Rubin MA, Knudsen KE, Feng FY, Chinnaiyan AM, Hall E, de Bono JS. Correspondance: Dr. de Bono at the Division of Clinical Studies, Institute of Cancer Research, Royal Marsden NHS Foundation Trust, Downs Rd., Sutton, Surrey SM2 5PT, United Kingdom. E-Mail: johann.de-bono@icr.ac.uk. Eutude: DNA-Repair Defects and Olaparib in Metastatic Prostate Cancer. Source N Engl J Med. 2015 Oct 29;373(18):1697-708. doi: 10.1056/NEJMoa1506859. Web: http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1506859#t=abstract.